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抗心律失常药物研究的困惑与希望 心律失常不仅可并发于慢性心力衰竭、心肌缺血、心肌肥厚等器质性心脏病变患者，还可以并发于心脏无明显器质性病变者，某些严重心律失常现已成为人类死亡的主要原因。目前，抗心律失常药物的总有效率仅为30%~60%。因此，抗心律失常药物的研究与开发，已成为医药领域所关注的焦点。在此次会议中，我国著名药理学家、哈尔滨医科大学校长杨宝峰教授报告的“改善抗心律失常药物远期疗效的实验研究”，引起了与会者的广泛关注。 休 闲 居 编辑 ■问题：远期疗效不佳 杨宝峰教授指出，人们通常将抗心律失常药物分为四类：第一类为钠通道阻滞剂；第二类为β受体拮抗剂；第三类为延长动作电位时程药物；第四类为钙通道阻滞剂。20世纪80年代人们发现，以氟卡尼等为代表的钠通道阻滞剂具有明显的抗心律失常活性。但以后的CAST试验（一项多中心随机双盲临床试验）发现，氟卡尼等Ic类抗心律失常药物虽可控制心肌梗死患者的心律失常，但服药组的死亡率却明显高于安慰剂组，这一临床研究结果对钠通道阻滞药物治疗心律失常的有效性提出了质疑。此后，抗心律失常药物专家聚集在意大利的西西里岛，在理论上总结了以前研究的不足，并在分析、比较上述四类抗心律失常药物的基础上，发表了“西西里策略”(TheSicilianGambit)，指出抗心律失常药物的研究应以第三类抗心律失常药物为发展方向。 目前，第三类抗心律失常药物主要以单纯型或复合型钾通道阻滞剂为主，近年不断有新的该类抗心律失常药物问世。但在此类药物的研究和开发过程中，也暴露出众多的问题。第一，抗心律失常药物有明显的致心律失常作用。一项多中心随机双盲临床试验表明，应用单纯性阻滞钾通道的第三类抗心律失常药物组较对照组死亡率高1倍，其主要原因为尖端扭转室速等致死性心律失常的发生。第二，抗心律失常药物的远期疗效尚不理想，目前公认疗效较好的第三类抗心律失常药物胺碘酮，其1、2、3年的总有效率分别只有67%、59%和53%。 这些临床研究结果使抗心律失常药物研究和开发陷入了困境。临床研究中存在的问题反映了抗心律失常药物基础理论研究的不足。目前，心血管药理学家所进行的大量实验研究，主要集中在对离子通道分子结构的认识，离子通道结构异常与心律失常的关系，药物与离子通道作用的机制，病理状态下离子通道的功能研究，折返、自律性增高及触发活动发生的离子通道机制等方面。虽然这些研究加深了人们对心律失常发生、发展的认识，且不断有心肌缺血、心肌肥厚等病理状态下心脏各种离子通道的功能改变被发现，但尚不能有效解决抗心律失常药物远期疗效不佳的问题。 ■方向：调节离子通道功能 杨宝峰教授介绍说，他领导的课题组，在国内较早地以膜片钳技术为核心，开展了心脏离子通道研究，并在国际上首次提出了抗心律失常药物最佳靶点学说。在此学说的指导下，他们又对抗心律失常药物远期疗效不佳的原因进行了研究。 研究中，他们通过大鼠冠脉结扎、乌头碱、哇巴因诱发心律失常等在体动物模型和离体动物模型，应用膜片钳、基因钳、共聚焦和分子生物学等技术，观察各种抗心律失常药物对心脏离子通道的长期影响。他们发现：在心肌肥厚、心力衰竭等病理状态下，瞬时外向钾电流、内相整流性钾电流等通道电流被抑制，而抗心律失常药物胺碘酮、维拉帕米等又是这些离子通道的阻滞剂，其应用使通道电流进一步受到抑制。无疑，这样的药物不能从根本上改善心律失常，长期应用势必导致疗效不佳，过度应用还可导致尖端扭转性室速等致死性心律失常的发生。 上述研究结果充分说明，在病理状态下，离子通道功能失调是产生心律失常的关键原因。抗心律失常药物的简单的离子通道抑制作用，使动作电位时程（APD）延长，减慢兴奋的传导，降低心肌细胞兴奋性，从而发挥短期抗心律失常作用。但抗心律失常药物的长期应用，势必会进一步加重离子通道功能紊乱，使各通道比例失衡，导致出现心律失常的副作用和远期疗效不佳等问题。只有通过调节离子通道功能，使失衡的通道恢复正常，改善通道功能紊乱，才能减少心律失常的发生，提高远期疗效――这应是今后抗心律失常药物研究的发展方向。 ■成果：抗心律失常中药具有远期疗效 那么，抗心律失常中药是否具有良好的远期疗效？杨宝峰教授介绍说，从中药中筛选出具有远期疗效的抗心律失常药物不仅是可行的，而且同西药筛选相比，中药具有筛选时间短，节省人力、物力、财力等优势。苦参碱、小檗碱等中药已经显示出具有明显的抗心律失常活性。同西药相比，抗心律失常中药普遍存在毒性低、副作用小等优势。杨宝峰教授在会议中同时报告了他们开展的中药苦参碱、小檗碱抗心律失常长期作用的实验研究。在研究中他们发现，苦参碱、小檗碱可明显改善心脏离子通道功能紊乱，改善梗死后心肌电重构，具有提高抗心律失常远期疗效的离子通道特性。 杨宝峰教授认为，抗心律失常中药的远期疗效优于西药的可能机制在于中药同西药相比，具有明显的多个离子通道靶点作用的特点。总体上讲，西药分子量较小，对离子通道“孔”具有较强的阻滞作用，而不易具有离子通道调节作用，而中药分子量较大，对离子通道“孔”不具有较强的阻滞作用，但其具有的多靶点作用特性使其可能作用于不同的离子通道、不同的离子通道亚基或离子通道上游信号分子，产生对离子通道功能紊乱的调节作用。临床研究表明，中药较低的致心律失常作用和毒副作用，使其长期应用成为可能。 杨宝峰教授最后指出，虽然上述研究成果为抗心律失常中药的研制和开发开辟了新的方向，但对其仍需以大规模临床试验加以验证。 （转摘自“中国药网”） |