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原发性高血压治疗的药物选择 按照现代的观点，原发性高血压的发病可以有两种考虑：其一是血管收缩因子(血管紧张素、内皮素和肾上腺素)过多；其二是内源性血管扩张物质(缓激肽、前列腺素和一氧化氮)减少。血管紧张素Ⅱ是被研究得最多的维持血压的血管收缩因子。多年来，应用血管紧张素转换酶抑制剂降低血压和减少充血性心力衰竭的临床效果，亦说明了血管紧张素Ⅱ在高血压发病中的作用。1993年，Tinmermans PBM,Wong PC,Chiu AT,等报道了血管紧张素受体拮抗剂阻滞血管紧张素Ⅱ的活性，这些药物就成了有效的抗高血压药物。本文就一些最新问世的抗高血压药进行分析，以图为临床医师在治疗该症时提供最佳选择。 1 血管紧张素家族休 闲 居编 辑 1.1 血管紧张素的作用 血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统最具活性的物质，是一种具有多种功能的激素。传统是把它作为一种生血激素，在循环中作为酶反应的产物。最近发现，血管紧张素Ⅱ在许多组织中形成，如脑、肾和血管，因而认为它还具有旁分泌和自分泌激素的功能，并且在维持局部组织功能中发挥作用，主要是调控细胞外液容量和全身血管阻力。近年来，进一步阐明血管紧张素Ⅱ的作用，是一种调节细胞生长发育和分化及纤维化的肽，而且还有作为代谢产物的其它血管紧张素：血管紧张素2-8(血管紧张素Ⅲ)、血管紧张素1-7或血管紧张素3-8(血管紧张素Ⅳ)，全都具有生物活性。例如，血管紧张素Ⅲ在激发醛固酮释放功能上，与血管紧张素Ⅱ相当。血管紧张素1-7通过内皮衍生的一氧化氮引起冠状血管扩张。血管紧张素Ⅳ具有调节肾血流作用。 1.2 血管紧张素的同类物 自1957年合成血管紧张素Ⅱ后不久，就有几百种肽同类物问世。这些肽同类物在组织中的活性结构多种多样，说明血管紧张素Ⅱ的作用是由不同的受体亚型所介导。直到最近合成了血管紧张素Ⅱ的非肽同类物，才有可能按血管紧张素Ⅱ受体的特性将之分成两个主要的亚型：即血管紧张素AT1和血管紧张素AT2，这两种受体的特性，文献已多有报道。 2 血管紧张素AT1受体拮抗剂的应用 2.1 原发性高血压 临床试验表明，氯沙坦(losartan，商品名：科素亚)、valsartan和irbesartan在治疗原发性高血压方面，同血管紧张素转换酶抑制剂一样有效。动物实验亦证明，血管紧张素AT1拮抗剂同血管紧张素转换酶抑制剂一样，有预防高血压引起的血管和心脏病变。长期应用血管紧张素AT1拮抗剂治疗，亦能改善心脏功能，以及离体灌注心脏的代谢。 2.2 充血性心力衰竭 对此类病人，氯沙坦和valsartan都可产生良好的血液动力学效果。对血管紧张素AT1受体拮抗剂的反应是左心室充盈压、左室容量和肺毛细血管楔入压全部下降的同时，心排出量增加。氯沙坦治疗后，运动耐受性不会恶化。 2.3 肾保护功能 动物实验以及临床研究表明，血管紧张素AT1受体拮抗剂，类似过去报道过的血管紧张素转换酶抑制剂，具有肾保护作用。非糖尿病的慢性肾疾病患者，用每天50～100 mg氯沙坦治疗4个月降压，未发现肾小球滤过率的变化。肾血流量升高，输出小动脉血管扩张，这些作用被认为是减缓由于低肾小球内压和蛋白尿所引起的肾损害。 2.4 预防脑血管疾病 对自发性高血压鼠研究证明，血管紧张素AT1拮抗剂长期应用能降低与脑卒中有关的行为和器官损害的发生率。valsartan(3，10，30mg/kg,po)58周治疗的生存曲线呈剂量依赖性，与药物的抗高血压作用有关。相反，血管紧张素AT1拮抗剂can-desartan，剂量0.1mg/kg，能降低脑卒中发生率，而不影响血压。对用去氧皮质酮处理的鼠造成不依赖肾素-血管紧张素系统的原发性高血压动物模型，研究表明：candesartan还有防止脑水肿的作用，这种作用极少与血压水平有关。 2.5 耐受性 血管紧张素AT2受体拮抗剂耐受性特好。应用氯沙坦或valsartan的报道证明，几无不良反应的症状、体征和临床实验室检验参数，亦无心电图的异常和肾功能障碍的征象。偶见头痛、眩晕和疲倦症状，但与安慰剂对比，并无显著差异。咳嗽是血管紧张素转换酶抑制剂最常见的副作用，用血管紧张素AT1受体拮抗剂治疗的病人也一样会发生。 3 药物评价 血管紧张素AT1受体拮抗剂代表抑制肾素-血管紧张素系统的一种新方法。这类新药显然与血管紧张素转换酶抑制剂一样有效。然而，它们具有后者所没有的效能，是由于血管紧张素AT1受体的阻断，循环血管紧张素Ⅱ产生增加而刺激了血管紧张素AT2和其它血管紧张素受体所致。例如，血管紧张素AT2受体的刺激可能使血管紧张素AT1受体的血管和心脏重建以及较大的肾保护作用的基础超过血管紧张素转换酶抑制剂。最新研究结果表明，血管紧张素AT1受体拮抗剂的治疗作用，部分是通过血管紧张素AT2受体介导的。当今的一些抗高血压疗法能减少脑卒中危险，但在逆转高血压引起的肾功能衰竭和冠心病方面，不是很有效。临床证明，血管紧张素AT1受体拮抗剂能选择性、特异性地阻断血管紧张素AT1受体，前景是令人鼓舞的。因为高血压引起的功能和结构异常，肾素-血管紧张素系统起重要作用，血管紧张素AT1受体的特异性选择性阻断，使其产生最好的心血管和肾保护作用，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素AT1受体拮抗剂长期对比研究也表明对心血管和肾结构及功能的效果，后者优于前者。氯沙坦在老年患者应用评价(Evaluation of losartan in the Elderly，简称ELITE)表明：血管紧张素AT1拮抗剂治疗充血性心力衰竭老年患者，比用卡托普利者的死亡率明显下降。以寿命作为观察疗效的终点的证据医学亦证明，血管紧张素AT1拮抗剂对心血管的发病率和死亡率都优于血管紧张素转换酶抑制剂。当然，临床还需要进行更多的多中心、大样本、双盲对照研究，以进一步明确这类新药的地位。 |